Результаты исследований N-ацетилцистеина (NAC) и психического здоровья

N-ацетилцистеин (NAC), форма аминокислоты цистеина, широко используется в экстренной медицине для лечения пациентов с передозировкой ацетаминофена или парацетамола. Плацебо-контролируемые исследования изучали эффективность NAC в качестве средства лечения большого депрессивного расстройства, биполярного расстройства, шизофрении, трихотилломании и других расстройств контроля импульсивного поведения, а также расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ. NAC обычно хорошо переносится в дозировках, используемых для лечения психических расстройств, однако есть сообщения о появлении тошноты, рвоты, изжоги, сыпи и лихорадки у некоторых пациентов. Авторы исследований, изучающих преимущества NAC для лечения основных психических расстройств, приходят к противоречивым выводам. Эта статья коснется основных моментов исследований в кратком изложении.

N-ацетилцистеин (NAC): Механизм действия

NAC восстанавливает в организме уровень основного антиоксиданта глутатиона, – молекулы, которая играет важную роль в уничтожении токсичных реактивных молекул кислорода (т. н. "свободных радикалов"), сокращая таким образом внутриклеточные повреждения, причиненные этими высоко-реактивными молекулами. NAC также снижает сывороточный уровень провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и фактор некроза опухоли-альфа, вовлеченных в патогенез шизофрении, биполярного расстройства и депрессивного настроения. NAC повышает уровень цистеина, который, в свою очередь, модулирует синтетические пути как глутамата, так и дофамина и стимулирует высвобождение дофамина. 

NAC, большое депрессивное расстройство (БДР) и биполярное расстройство

По результатам метаанализа и систематического обзора плацебо-контролируемых исследований по NAC, который принимали в депрессивном состоянии пациенты с диагностированным большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством и другими психическими расстройствами, были выявлены пять плацебо-контролируемых исследований, которые соответствовали критериям включения по размеру и методологической строгости (всего 574 участника). В ответ на монотерапию NAC в течение 12-24 недель лица с депрессивным настроением в контексте различных психических расстройств испытывали умеренное улучшение симптомов депрессивного настроения и улучшенное глобальное функционирование. В 16-недельном двойном слепом дополнительном исследовании (252 человека) принимали участие взрослые с диагнозом большое депрессивное расстройство, рандомизированно принимавшие NAC против плацебо на фоне приема обычного антидепрессанта. К 16-й неделе (но не к 12-й) показатели ответа и ремиссии были выше в группе принимавших NAC. Пациенты из группы NAC сообщили о более высоких показателях дискомфорта в ЖКТ. 

В 6-месячном двойном слепом дополнительном исследовании принимали участие 75 взрослых с биполярным расстройством, рандомизированно принимавшие NAC в дозировке 2000 мг/сут против плацебо, на фоне продолжающегося обычного лечения. У лиц, получающих NAС, отмечено значительное и устойчивое снижение депрессивных симптомов и улучшение глобального функционирования по сравнению с группой плацебо. Улучшения исчезли через месяц после прекращения приема NAC. В ходе двухмесячной открытой фазы рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 149 умеренно депрессивных лиц с диагнозом биполярное расстройство получали лечение NAC (1 г два раза в сутки). К концу исследования симптомы депрессивного настроения значительно уменьшились, а показатели функционирования и качества жизни улучшились. В последующем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном теми же авторами, 149 стабильных биполярных пациентов, рандомизированных по приему NAC (2 г/сутки) по сравнению с группой плацебо на фоне продолжающегося обычного лечения не имели существенных различий в частоте рецидивов или показателях функционирования или качества жизни. На заключительной стадии исследования баллы симптомов оставались низкими, а в группах NAC и плацебо наблюдались минимальные изменения показателей исхода. 

В недавно опубликованном 16-недельном двойном слепом дополнительном исследовании (181 участник) взрослые с биполярным расстройством с текущим острым депрессивным эпизодом были рандомизированы для получения NAC 2000 мг/сут, NAC с нутрицевтиками или плацебо, продолжая обычный режим психотропных препаратов. Комбинированная терапия включала NAC и 16 веществ, которые, как известно, оказывают благотворное воздействие на функции митохондрий, в том числе l-carnitine, убихинон(коэнзим Q10), альфа-липоевую кислоту (АЛК) и кофакторы, необходимые для нормального функционирования митохондрий. По завершении исследования не было обнаружено различий между группами в выраженности биполярного депрессивного настроения, измеренного по шкале оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS). Однако через 20 недель после прекращения лечения пациенты в группе комбинированного лечения отмечали значительно большее клиническое улучшение по сравнению с группой плацебо. Авторы интерпретировали это открытие как возможное отсроченное преимущество комбинированного протокола лечения или клиническое улучшение после отмены лечения. 

NAC и шизофрения

Как и при биполярном расстройстве, люди с шизофренией могут испытывать относительно больший окислительный стресс по сравнению со здоровыми людьми. Степень окислительного стресса может коррелировать с изменениями в мембранах нейронов и митохондриальной дисфункцией, которые определяют тяжесть симптомов у лиц с диагнозом шизофрения. У больных шизофренией может также быть понижен уровень глутамата в префронтальной коре. Добавки с NAC могут уменьшить тяжесть психотических симптомов за счет снижения общего окислительного стресса и повышения уровня глутамата в ЦНС. В большом 6-месячном двойном слепом дополнительном исследовании (140 участников) взрослые с диагнозом "устойчивая к терапии шизофрения" были рандомизированы для получения NAC в дозировке 1000 мг два раза в сутки против плацебо, продолжая принимать свои антипсихотические препараты. У людей в группе NAC отмечены умеренные улучшения в негативных симптомах (например, апатия, скудость мышления, социальная отстраненность), улучшения в глобальном функционировании и уменьшении аномальных непроизвольных движений (т. е. экстрапирамидных симптомов, вызванных приемом антипсихотика). Больные, получавшие дополнительный NAC, продемонстрировали более высокий уровень личной гигиены, более активное социальное взаимодействие и мотивацию, а также более стабильное настроение. Как и в исследовании по биполярному расстройству, улучшения исчезли через месяц после прекращения NAC. Важно отметить, что до начала исследования 60% испытуемых частично реагировали на длительные испытания клозапина, атипичного антипсихотика, считающегося наиболее эффективным методом лечения рефрактерной шизофрении.

NAC и расстройства контроля импульсивного поведения

Результаты небольших клинических испытаний подтверждают, что NAC может быть полезен для лечения расстройств контроля импульсного поведения, включая трихотилломанию и патологическое пристрастие к азартным играм. Результаты тематических исследований и небольших плацебо-контролируемых исследований показывают, что NAC в дозировке от 600 мг до 2400 мг/сут может улучшить симптомы компульсивного выдергивания волос (трихотилломания), кусания ногтей и дерматилломании. Пациентов с диагностированным патологическим пристрастием к азартным играм, которые откликнулись на терапию NAC в дозировке 1800 мг/сут в ходе 8-недельного открытого исследования, были рандомизированы на получение NAC в дозировке 1800 мг против плацебо в последовавшем плацебо-контролируемом исследовании, которое продолжалось более 6 недель. К концу исследования на терапию ответили 83% испытуемых в группе NAC и только 28% испытуемых в группе плацебо. 

NAC, токсикомания и наркомания

Авторы многих исследований на животных и людях изучали рольNAC в лечении токсикомании и наркомании. Механизм действия связан с восстановлением нормальных глутаматергических путей, которые стали несбалансированными при хроническом употреблении веществ, влияющих на дофамин и другие нейромедиаторы. В небольшом открытом клиническом исследовании (24 участника) взрослые с диагнозом "расстройство, вызванное употреблением каннабиса", которых лечили NAC в дозировке 2400 мг/сут, сообщили о сокращении ежедневного употребления каннабиса и сокращении компульсивного употребления каннабиса. Никотин-зависимые взрослые-испытуемые небольшого плацебо-контролируемого исследования (29 участников), рандомизированные на получение NAC в дозировке 2400 мг/сут против плацебо, сообщили о соответствующем и незначительном уменьшении курения. Результаты другого небольшого 6-месячного исследования показывают, что NAC в дозировке 1200 мг/сут может уменьшить вредное воздействие никотина на ДНК, потенциально снижая риск развития рака у хронических курильщиков. 

NAC и обсессивно-компульсивное расстройство

Было выдвинуто предположение о том, что выраженность симптомов у лиц с обсессивно-компульсивным расстройством может быть связана с общим окислительным стрессом. На сегодняшний день опубликовано только одно описание клинического случая, связанного с приемом NAC в качестве терапии ОКР. В этом случае у человека с тяжелой рефрактерной ОКР, получавшего NAC в дозировке 3 мг/сут в дополнение к флувоксамину, наблюдалось значительное устойчивое улучшение компульсий и навязчивых состояний 

Новые выводы о пользе NAC для психического здоровья

Окислительный стресс может быть общим основополагающим фактором, способствующим патогенезу различных психических расстройств, включая биполярное расстройство, расстройства контроля импульсного поведения, шизофрению и расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ. Полученные результаты подтверждают идею о том, что добавки с NAC с помощью различных механизмов уменьшают тяжесть симптомов, характерных для этих расстройств, включая восстановление основного антиоксиданта организма глутатиона, снижение сывороточного уровня провоспалительных цитокинов и модулирование биосинтетических путей глутамата и дофамина. Невзирая на противоречивые результаты исследований, накопление доказательств подтверждает, что прием добавок с NAC оказывает благотворное влияние на биполярное расстройство, шизофрению, расстройства контроля импульсного поведения и расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ. Результаты недавно опубликованного исследования показывают, что прием добавок с NAC может привести к отсроченным преимуществам после прекращения лечения, при котором препарат вводится в комбинации с нутрицевтиками. Для подтверждения этих предварительных выводов необходимо проведение больших плацебо-контролируемых исследований, определения оптимальных доз NAC для различных психических расстройств, а также дальнейшего изучения дополнительного использования NAC в сочетании со стабилизаторами настроения, антипсихотиками и другими нутрицевтиками, направленными на снижение окислительного стресса и оптимизацию функций митохондрий. 

References:

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant’Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine and glutathione antioxidant system in patients in the early and late stages of bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci. 2009;34:263–71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM, et al (2019) A randomised controlled trial of a mitochondrial therapeutic target for bipolar depression: mitochondrial agents, N-acetylcysteine, and placebo. BMC Med. 25;17(1):18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia–a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:361–8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2011) The efficacy of N-acetylcysteine as an adjunctive treatment in bipolar depression: an open label trial. J Affect Disord. 2011 Dec;135(1-3):389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2012) Maintenance N-acetyl cysteine treatment for bipolar disorder: a double-blind randomized placebo controlled trial. BMC Med. 2012 Aug 14;10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar disorder–a double-blind randomized placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:468–75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Nail-biting stuff? The effect of N-acetyl cysteine on nail-biting. CNS Spectr. 2009;14:357–60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Qualitative methods in early-phase drug trials: data and methods from a trial of N-acetyl cysteine in schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; 
9. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathione: a novel treatment target in psychiatry. Trends Pharmacol Sci. 2008;29:346–51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Meta-analysis of the dose-response relationship of SSRI in obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2010;15:850–5. 
11. Carlsson A. The neurochemical circuitry of schizophrenia. Pharmacopsychiatry. 2006;39(Suppl 1):S10–4. 
12. Carter CJ. Schizophrenia susceptibility genes converge on interlinked pathways related to glutamatergic transmission and long-term potentiation, oxidative stress and oligodendrocyte viability. Schizophr Res. 2006;86:1–14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Correlation between lipid peroxidation-induced TBARS level and disease severity in obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363–6. 
14. Dinan TG. Inflammatory markers in depression. Curr Opin Psychiatry. 2009;22:32–6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2010;10:59–76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. The effect of N-acetylcysteine on amphetamine-mediated dopamine release in rat brain striatal slices by ion-pair reversed-phase high performance liquid chromatography. Biomed Chromatogr. 2009;23:658–64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetyl cysteine, a glutamate-modulating agent, in the treatment of pathological gambling: a pilot study. Biol Psychiatry. 2007;62:652–7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcysteine, a glutamate modulator, in the treatment of trichotillomania: a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:756–63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcysteine (NAC) in young marijuana users: an open-label pilot study. Am J Addict. 2010;19:187–9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effects of N-acetyl-L-cysteine on the reduction of brain dopamine transporters in monkey treated with methamphetamine. Ann N Y Acad Sci. 2004;1025:231–5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oxidative neuronal death caused by glutamate uptake inhibition in cultured hippocampal neurons. J Neurosci Res. 2003;71:679–88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulation of [3H]dopamine release by glutathione in mouse striatal slices. Neurochem Res. 2007;32:1357–64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. The role of cystine-glutamate exchange in nicotine dependence in rats and humans. Biol Psychiatry. 2009;65:841–5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-acetylcysteine augmentation in serotonin reuptake inhibitor refractory obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology (Berl) 2006;184:254–6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Safety and tolerability of N-acetylcysteine in cocaine-dependent individuals. Am J Addict. 2006;15:105–10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Is cocaine desire reduced by N-acetylcysteine? Am J Psychiatry. 2007;164:1115–7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. An open-label trial of N-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: a pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389–94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamatergic (N-methyl-D-aspartate receptor) hypofrontality in schizophrenia: Too little juice or a miswired brain? Mol Pharmacol. 2010;77:317–26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-acetyl cysteine in the treatment of grooming disorders. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227–9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selenium and plasma malondialdehyde levels and antioxidant enzyme activities in patients with obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62–5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effects of oral administration of N-acetyl-L-cysteine: a multi-biomarker study in smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:167–75.